安顺市第二高级中学原名安顺二中，创办于1957年，7月筹建，同年9月正式开学，当时仅有5个初中班，共260人，教职工17人。
1959年学校开始招收第一批高中学生，1962年首届高中学生毕业，学校基本结束了它的草创期，初步发展成为一个形制完备，教学一流的完全中学。
从创建之始至1966年，学校被评为红旗学校，地、省群英代表，全国文教群英会“先进单位”。
1966年——1976年，时处文革，学校工作乏善可陈。
1977年，特别是党的十一届三中全会召开以后，二中由此步入了一个恢复提高、稳定发展的时期。1979年、1984年学校两次调整了学校领导班子，把提高教学质量与改善师资状况作为重点，根据干部“四化”要求而作出的学校领导班子的调整，为二中在深化改革中的继续前进提供了及时的组织依托。
1977年，学校应届毕业生参加高考，上线101人。
1979年，学校高考上线106人，其中1人被北京大学录取，2人被清华大学录取。
1980年，学校被评为贵州省人民政府确定为全省24所“首批办好的省级重点中学”之一，明确为县团级单位。
1987年，在以农村为突破口的经济体制改革逐渐转向以城市为重点的改革攻坚，全面改革的浪潮席卷全国的背景下，学校以内部管理体制改革为重点，先后推出了教职工全员聘任制和目标管理责任制，将竞争机制引入校园，学校进入了一个成长、壮大的时期。
1987年，学校开展了自建国以来的首次教师职称评聘的工作;7月，高考本专科上线突破200人大关，10月，学校建成图书馆并投入使用。
1992年，学校被授予贵州省“体育传统项目先进学校”和“实施体育工作条例先进学校”称号。
1994年，学校从完全中学过度为高级中学，更名为“安顺地区第二高级中学”。
1996年，学校成为“全国1000所电化教育实验学校”，发展了第一位学生党员。
1997年，学校管理体制改革全面启动，逐步形成了一套纵横交错、主次有别、上下衔接而又层次分明的制度体系和管理网络，全方位的改革拉动了学校的快速发展。
2002年学校被列为全省首批(共九所)示范性普通高中(二类)之一。
在全校教职工的共同努力下，学校的教育教学质量步步攀升。师资建设全面提高，校风校纪整肃严明，校园建设日新月异，学校被授予“全国依法治校示范校”、“全国群众体育先进集体”、“全国科教文卫体系统先进工会组织”、“全国‘双合格’优秀(示范)家长学校”、“全国贯彻《学校体育工作条例》先进学校”、“全国红十字模范校”、“全国青少年集邮活动示范基地”、“全国青少年信息学奥林匹克联赛优秀参赛学校”等荣誉称号;被确定为“国家教育考试定点考点”“教育部教育管理信息中心信息技术教学应用示范校”“成都军区国防教育优秀生源基地”“中南大学优秀生源基地”“北京交通大学优质生源基地”“南京大学优质生源基地”“中国传媒大学优质生源基地”;学科奥赛成为学校教育教学质量提高的新亮点，创新教育在全国创新大赛中取得骄人的成绩......
安顺二中新校区于2011年9月开始正式启用，第一批新生于2014年顺利毕业。2015年9月，安顺二中老校区(虹山湖路29号)整体搬迁至新校区(碧水路20号)，结束了新、老校区并行的模式，实现学校跨越式发展，开启了新时代二中的发展历程。
2023年12月20日，经评估认定，省教育厅授予安顺市第二高级中学“省级一类示范性普通高中”称号。
学校将继续坚持社会主义办学方向，坚持立德树人，大力弘扬教育家精神，提高教师队伍素质，提升办学特色，深化课程改革，全面提升学校管理水平和人才培养质量，办好人民满意的教育。
